桂萼（？－1531年），字子实，号古山，谥文襄，江西承宣布政使司饶州府安仁县（今江西省余江县）人。明朝政治人物、进士出身。
桂萼为正德六年（1511年）辛未科进士，授丹徒、武康、成安等县知县，屡忤长官，抑制豪强，政绩颇著。 嘉靖初由成安知县迁南京刑部主事。嘉靖二年十一月，爆发大礼议事件，桂萼上疏请斥逐杨廷和，并率先与张璁支持明世宗立生父为皇考。嘉靖四年，升任詹事，仍兼翰林学士，因为屡次支持世宗，而受到廷臣反对，其与张璁接连成功弹劾费宏与石珤等人。此后屡次被给事中弹劾，但仍然留用，他亦请求世宗开言路并惩治奸臣浪费等，得到实行。
嘉靖六年三月，晋升为礼部右侍郎，仍然兼翰林学士。嘉靖六年九月，改吏部左侍郎，又升礼部尚书兼翰林学士，明代尚书兼学士自桂萼始。嘉靖七年正月，加太子太保。《明伦大典》书成后，加少保兼太子太傅，之后接连弹劾不依附其的官员。嘉靖八年，以本官兼武英殿大学士，入内阁参赞机务。其升迁之速，史上罕见。嘉靖八年八月，因恐被弹劾，自请退休，九月复奉召回京，帝赞为“俊彦宿学”，赐银质印章两方，一刻“忠诚敬慎”；另一镌“绳愆匡违”。 嘉靖十年正月以疾归，八月卒于家中，葬于安仁七都杨源塘（今锦江镇铁山山底邱家村），清同治年间尚存有墓志铭。追赐太傅，谥文襄。
著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》等。
